1941年12月，《中共中央关于延安干部学校的决定》规定：“中央党校为培养地委以上和团级以上具有相当独立工作能力的党的实际工作干部及军队政治工作干部的高级与中级学校”，“中央党校直属中央党校管理委员会”。邓发接任中央党校校长，同时成立由邓发、彭真、陆定一、王鹤寿、胡耀邦五人组成的党校管理委员会。

1942年，整风运动开始后，2月28日，中央政治局发出《关于党校组织及教育方针的新决定》，决定中央党校直属中央书记处，政治指导由毛泽东负责，组织指导由任弼时负责，日常工作由邓发、彭真、林彪组织管理委员会管理（原管理委员会取消）。邓发任校长并主持校务工作，彭真任教育长并主持政治教育工作，林彪主持军事教育工作。学校内设机构及负责人也相应作出调整，秘书长黄火青，教育主任张秀山，校务部长胡松，总务处长武能光。

1943年，全党普遍整风结束后，3月20日，为了让高级干部总结历史经验，中央政治局决定在中央政治局及书记处之下，设立中央宣传委员会与组织委员会，中央党校归中央宣传委员会管理。邓发调任职工运动委员会书记，毛泽东兼任中央党校校长，彭真任副校长。之后，为了提高全党的理论水平，中央党校组织发生了重大变化，先后将中央研究院、西北局党校以及军事学院高级班等相关的干部教育资源整合，设立为六个部：一部以原中央党校为基础，学员为地委、旅以上领导干部（多为高级干部和七大代表）；二部以原中国女子大学为基础，学员为地方中级干部和军队团级干部；三部以中央研究院为基础，学员以知识分子和文化人为主；四部以军事学院为基础，学员多为工农老干部；五、六部以西北局党校为主，五部以陕甘宁边区县级干部为主，六部是敌后和国统区来的县、区干部和知识分子。

毛泽东非常重视党校工作并充分利用这一阵地。1942年2月1日，中央党校举行开学典礼，毛泽东作了《整顿党的作风》的讲话，揭开了全党整风的序幕。中央党校礼堂落成时，毛泽东欣然命笔题写了体现党校精神的校训——实事求是，不尚空谈。1943年至1946年，毛泽东先后在中央党校作了《学习和时局》《抗日战争胜利后的时局和我们的方针》《关于重庆谈判》《时局问题及其他》等报告。刘少奇、周恩来、朱德等中央领导都曾到中央党校参加有关活动或给学员作报告。

抗战胜利后，1945年9月，中央党校大部分学员陆续奔赴各个解放区，遂将一、二、三、四、六部合并为一个部，五部则从中央党校分出恢复为中共中央西北局党校。1946年底，主持中央党校日常工作的彭真调任东北局书记，中央党校机关由兼任教育长的安子文带领赴华北解放区。1947年3月，胡宗南部队进攻延安，中央党校停止办学，随党中央转移撤离延安。

中央党校作为培养党的高级领导干部和对广大党员进行马列主义教育的学校，坚持以马列主义基本原理同中国革命实际相结合的教育方针为指导，坚持学习理论与改造思想相结合，坚持教学与生产劳动相结合，坚持学习理论和做群众工作相结合，培养了大批党政军领导骨干和理论工作者，为党领导新民主主义革命和社会主义革命的胜利提供了有力的保证，在党的历史上创造了不可磨灭的伟大功绩。